Caratterizzato il ruolo della proteina che perfora i pori della membrana mitocondriale nell'apoptosi

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Un gruppo di ricerca internazionale guidato da scienziati dell’ISIS Pulsed Neutron and Muon Source, Science and Technology Facilities Council (STFC), ha caratterizzato per la prima volta un meccanismo molecolare unico coinvolto nelle prime fasi della morte cellulare programmata, l’apoptosi, un processo che svolge un ruolo cruciale nella prevenzione del cancro.

Utilizzando tecniche tra cui la riflettometria neutronica risolta nel tempo e la spettroscopia infrarossa in trasformata di Fourier, i ricercatori sono stati in grado di determinare come la proteina pro-apoptotica Bax interagisce con la membrana esterna mitocondriale (MOM) in cui crea i pori. I risultati potrebbero avere implicazioni per la futura ricerca sul cancro e le strategie terapeutiche.

Gerhard Gröbner, PhD, scienziato dell'Università di Umeå e co-autore principale dell'articolo pubblicato dal team su Science Advances, ha affermato: "I risultati unici qui non solo avranno un impatto significativo nel campo della ricerca sull'apoptosi, ma apriranno anche porte per l'esplorazione Bax e i suoi parenti come bersagli interessanti nella terapia del cancro, ad esempio potenziando il loro potenziale di uccisione delle cellule." Gröbner, insieme al co-autore principale e scienziato della STFC Neutron and Muon Source Luke Clifton, PhD, e ai partner dell'European Spallation Source in Svezia, hanno riportato le loro scoperte in un articolo intitolato "Creazione di complessi Bax-lipidici distintivi sulle superfici della membrana mitocondriale guida la formazione dei pori per avviare l'apoptosi." Nel loro articolo, hanno scritto: "I nostri risultati forniscono una solida comprensione molecolare della perforazione della membrana mitocondriale da parte della proteina Bax che uccide le cellule e illuminano le fasi iniziali della morte cellulare programmata". Lo studio rappresenta il più recente di una serie di collaborazioni di ricerca da parte del team che studia le proteine ​​cellulari responsabili dell'apoptosi.

L’apoptosi è essenziale per la vita umana e la sua interruzione può far sì che le cellule cancerose crescano e non rispondano al trattamento del cancro. Nelle cellule sane, l’apoptosi è regolata da due proteine, Bax e Bcl-2, che hanno ruoli opposti. "I membri multidominio più importanti della famiglia Bcl-2 sono la proteina X apoptotica associata a Bcl-2 (Bax) e la stessa proteina antiapoptotica Bcl-2", hanno spiegato i ricercatori.

La proteina Bax solubile è responsabile dell'eliminazione delle cellule vecchie o malate e, quando attivata, perfora la membrana mitocondriale esterna della cellula per formare pori che innescano la morte cellulare programmata. Ciò può essere compensato da Bcl-2, che è incorporato nella membrana mitocondriale, dove agisce per prevenire la morte prematura delle cellule catturando e sequestrando le proteine ​​Bax. "I membri pro e antiapoptotici di questa famiglia si incontrano al MOM e lì arbitrano il destino della cellula: membrana intatta e sopravvivenza contro permeabilizzazione e morte", hanno inoltre affermato gli autori. "Il fallimento di questo processo di regolazione può causare vari disturbi patologici che vanno dai difetti embrionali al cancro. Nelle cellule cancerose, la proteina di sopravvivenza Bcl-2 è prodotta in eccesso, portando ad una proliferazione cellulare disinibita. Sebbene questo processo sia stato riconosciuto da tempo come importante per l'organismo, Nello sviluppo del cancro, il ruolo preciso di Bax e della membrana mitocondriale nell'apoptosi non è stato finora chiaro."Sebbene studiato intensamente, il meccanismo molecolare attraverso il quale queste proteine ​​creano pori apoptotici rimane sfuggente", hanno continuato i ricercatori.

Per il loro studio, il team ha utilizzato una tecnica nota come riflettometria neutronica (condotta utilizzando gli strumenti avanzati ISIS Surf e Offspec) per studiare in tempo reale il modo in cui la proteina Bax interagisce con i lipidi presenti nella membrana mitocondriale, durante le fasi iniziali dell'apoptosi. . Impiegando la marcatura dell'isotopo del deuterio, hanno determinato per la prima volta che quando Bax crea i pori, estrae i lipidi dalla membrana mitocondriale per formare cluster di lipidi-Bax sulla superficie mitocondriale.

Utilizzando la riflettometria neutronica risolta nel tempo in combinazione con la spettroscopia infrarossa di superficie nel biolab ISIS, sono stati in grado di vedere che questa creazione di pori è avvenuta in due fasi. Il rapido adsorbimento iniziale di Bax sulla superficie della membrana mitocondriale è stato seguito da una formazione più lenta di pori che distruggono la membrana e di cluster di lipidi Bax, che si sono verificati simultaneamente. Questo processo di perforazione più lento si è verificato su scale temporali di diverse ore, paragonabili alla morte cellulare in vivo.